Τι είναι το placebo
Το placebo στις κλινικές μελέτες είναι μια αδρανής ουσία ή διαδικασία, η οποία δεν έχει ειδική φαρμακολογική δράση για την πάθηση που εξετάζεται. Η απόκριση placebo περιγράφει μεταβολές στα συμπτώματα ή στην εμπειρία του συμμετέχοντος που συνδέονται με το πλαίσιο της θεραπείας και τις προσδοκίες του. Η αντίθετη κατεύθυνση μπορεί να εμφανιστεί ως απόκριση nocebo, όταν η αρνητική προσδοκία συνοδεύεται από δυσάρεστα συμπτώματα. Η διάκριση των δύο εννοιών βοηθά στην ερμηνεία των αναφορών των συμμετεχόντων χωρίς να συγχέεται η συμπτωματική αλλαγή με ειδική δράση μιας ουσίας.
Ορισμός
Placebo είναι «ουσία ή διαδικασία χωρίς ειδική φαρμακολογική δράση για την πάθηση που μελετάται». Μπορεί να είναι ένα δισκίο χωρίς το δραστικό συστατικό που εξετάζεται ή μια διαδικασία που μιμείται θεραπευτική παρέμβαση, χωρίς να έχει την ειδική δράση της. Ο χαρακτηρισμός αφορά τη συγκεκριμένη πάθηση και το ερευνητικό ερώτημα: μια ουσία δεν είναι αυτομάτως placebo σε κάθε περίσταση, αλλά αξιολογείται σε σχέση με την παρέμβαση που μελετάται.
Η απόκριση placebo είναι η μεταβολή που παρατηρείται στην κατάσταση ή στα συμπτώματα μετά τη χορήγηση μιας τέτοιας αδρανούς παρέμβασης. Μπορεί να αφορά, για παράδειγμα, την ένταση του πόνου που αναφέρει ένα άτομο ή την υποκειμενική αίσθηση βελτίωσης. Η απόκριση δεν σημαίνει ότι το αδρανές δισκίο απέκτησε φαρμακολογική δράση· μπορεί να συνδέεται με προσδοκίες, το περιβάλλον της θεραπείας και άλλες μεταβολές που συμβαίνουν με την πάροδο του χρόνου. Επομένως, η παρατήρηση συμπτωματικής αλλαγής μετά από placebo δεν αποδεικνύει από μόνη της ειδική φαρμακολογική επίδραση.
Ιστορικό σημείο αναφοράς είναι το άρθρο του Χένρι Κ. Μπίτσερ «Το ισχυρό πλασίμπο», που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό ΤΖΑΜΑ το 1955. Ο Μπίτσερ ανέφερε ότι περίπου το 35% των συμμετεχόντων στις περιπτώσεις που εξέτασε δήλωσαν ικανοποιητική ανακούφιση. Το ποσοστό αυτό περιέγραφε αναφορές βελτίωσης· δεν απομόνωνε με βεβαιότητα πόσο οφειλόταν σε ειδική απόκριση placebo.
Το 1997, οι Κίενλε και Κίενε άσκησαν κριτική στην ερμηνεία αυτή, επισημαίνοντας ότι οι αλλαγές που καταγράφονται μετά από placebo δεν διαχωρίζονταν επαρκώς από τη φυσική πορεία της πάθησης και την παλινδρόμηση προς τον μέσο όρο. Η τελευταία είναι η τάση μιας ακραίας μέτρησης συμπτωμάτων να πλησιάζει σε πιο συνηθισμένη τιμή σε επόμενη μέτρηση. Για την κλινική ερμηνεία, λοιπόν, μια αναφορά ανακούφισης αποτελεί παρατήρηση συμπτωμάτων και όχι απόδειξη φαρμακολογικής δράσης.
Placebo και nocebo
Nocebo ονομάζεται η εμφάνιση ή επιδείνωση δυσάρεστων συμπτωμάτων μετά από αδρανή θεραπεία, όταν αυτά συνδέονται με αρνητική προσδοκία. Οι προσδοκίες μπορούν να επηρεάσουν και τις δύο αποκρίσεις: μια θετική προσδοκία μπορεί να συνοδεύεται από αναφερόμενη ανακούφιση, ενώ η ανησυχία για πιθανή επιδείνωση μπορεί να συνοδεύεται από εντονότερη ενόχληση. Οι όροι περιγράφουν διαφορετικές κατευθύνσεις της συμπτωματικής εμπειρίας, όχι ειδική φαρμακολογική δράση της αδρανούς παρέμβασης.
Στην ένταση αυτών των αποκρίσεων μπορούν να μεσολαβούν προηγούμενες εμπειρίες θεραπείας, ο τρόπος με τον οποίο παρουσιάζονται οι πληροφορίες, η εμπιστοσύνη στον επαγγελματία υγείας και το περιβάλλον της παρέμβασης. Ρόλο μπορεί επίσης να έχει το πόσο έντονα παρακολουθεί κάποιος τα συμπτώματά του. Οι παράγοντες αυτοί επηρεάζουν την προσδοκία και την αναφορά της εμπειρίας, χωρίς να σημαίνει ότι κάθε μεταβολή εξηγείται αποκλειστικά από αυτήν.
Η βασική σύγκριση αφορά την κατεύθυνση της προσδοκίας και της αναφερόμενης εμπειρίας:
| Χαρακτηριστικό | Placebo | Nocebo |
|---|---|---|
| Προσδοκία | Θετική ή ευνοϊκή ως προς την ανακούφιση | Αρνητική ή ανησυχητική ως προς την έκβαση |
| Αδρανής παρέμβαση | Δεν έχει ειδική φαρμακολογική δράση για την πάθηση | Δεν έχει ειδική φαρμακολογική δράση για την πάθηση |
| Πιθανή συμπτωματική αναφορά | Ανακούφιση ή βελτίωση | Δυσάρεστα συμπτώματα ή επιδείνωση |
| Παράγοντες που μπορεί να μεσολαβούν | Προηγούμενη εμπειρία, πληροφορίες και θεραπευτικό περιβάλλον | Προηγούμενη εμπειρία, ανησυχία και τρόπος παρουσίασης πληροφοριών |
Πρακτικά, η καταγραφή βελτίωσης ή επιδείνωσης μετά από αδρανή παρέμβαση περιγράφει μια συμπτωματική μεταβολή· για να αποδοθεί σε ειδική φαρμακολογική δράση χρειάζονται πρόσθετα στοιχεία πέρα από αυτή την παρατήρηση.
Γιατί χρησιμοποιείται placebo
Στις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, η σύγκριση με ομάδα ελέγχου βοηθά να φανεί αν μια αλλαγή οφείλεται στην υπό μελέτη αγωγή ή σε άλλους παράγοντες. Η θέση του placebo στις κλινικές μελέτες είναι κυρίως μεθοδολογική: προσφέρει σημείο αναφοράς για την αξιολόγηση της θεραπείας. Η σύγκριση χρειάζεται να λαμβάνει υπόψη τόσο την πορεία της νόσου όσο και τον τρόπο με τον οποίο μετρώνται τα αποτελέσματα. Η ερμηνεία εξαρτάται από το είδος του αποτελέσματος, όπως η ένταση του πόνου που αναφέρει ο συμμετέχων ή μια εργαστηριακή μέτρηση.
Η ομάδα ελέγχου
Η ομάδα ελέγχου παρέχει ένα σημείο σύγκρισης για τους συμμετέχοντες που λαμβάνουν την υπό μελέτη αγωγή. Χωρίς αυτήν, μια βελτίωση δεν μπορεί να αποδοθεί με ασφάλεια στη θεραπεία, επειδή μπορεί να προκύψει και από άλλες αλλαγές με τον χρόνο.
- Η φυσική πορεία μιας πάθησης μπορεί να φέρει ύφεση ή έξαρση ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Για παράδειγμα, μια λοίμωξη που υποχωρεί σταδιακά δεν αποδεικνύει από μόνη της δράση του νέου φαρμάκου.
- Η παλινδρόμηση προς τον μέσο όρο επηρεάζει μετρήσεις που ήταν ασυνήθιστα υψηλές ή χαμηλές στην αρχή. Αν ο πόνος αξιολογηθεί σε ημέρα έντονης έξαρσης, η επόμενη τιμή μπορεί να είναι χαμηλότερη χωρίς θεραπευτική επίδραση.
- Οι προσδοκίες μπορούν να επηρεάσουν κυρίως όσα αναφέρει ο συμμετέχων, όπως πόνο ή κόπωση. Όταν οι ομάδες δεν γνωρίζουν ποια αγωγή λαμβάνουν, περιορίζεται η διαφορά που μπορεί να προκαλέσει η γνώση της κατανομής.
- Η επιπρόσθετη φροντίδα μπορεί να αλλάξει την έκβαση, ακόμη κι αν δεν αποτελεί την κύρια παρέμβαση. Ίδιες προγραμματισμένες επισκέψεις και οδηγίες και στις δύο ομάδες διευκολύνουν τη δίκαιη σύγκριση.
- Η τυχαιοποίηση κατανέμει τους συμμετέχοντες στις ομάδες με τυχαίο τρόπο, ώστε να περιορίζεται η συστηματική διαφορά στα αρχικά χαρακτηριστικά. Έτσι, συγκρίνονται καλύτερα οι εκβάσεις σε ίδιες χρονικές στιγμές.
Στις δοκιμές με placebo στην κλινική έρευνα, η αξιοπιστία της σύγκρισης ενισχύεται όταν οι ομάδες παρακολουθούνται με το ίδιο πρόγραμμα και αξιολογούνται με τα ίδια κριτήρια. Το placebo λειτουργεί ως εργαλείο σύγκρισης· η βελτίωση στην ομάδα του δεν αποτελεί απόδειξη ότι το ίδιο θεραπεύει.
Φαινόμενα που μοιάζουν με αποτέλεσμα placebo
Μια βελτίωση στην ομάδα ελέγχου μπορεί να συνδέεται με διαφορετικές διαδικασίες και όχι με ειδική δράση της μη ενεργής αγωγής. Οι βασικές πηγές σύγχυσης διαφέρουν ως προς τον μηχανισμό και το είδος του αποτελέσματος που επηρεάζουν.
| Παράγοντας | Τι συμβαίνει | Παράδειγμα σε μελέτη |
|---|---|---|
| Φυσική πορεία | Τα συμπτώματα μεταβάλλονται με τον χρόνο, χωρίς να έχει αλλάξει η αγωγή. | Ένα επεισόδιο οξέος πόνου μειώνεται κατά τις επόμενες ημέρες και στις δύο ομάδες. |
| Παλινδρόμηση προς τον μέσο όρο | Μια ασυνήθιστα υψηλή ή χαμηλή μέτρηση τείνει να πλησιάσει τον μέσο όρο όταν επαναληφθεί. | Μια πολύ υψηλή αρχική βαθμολογία συμπτωμάτων είναι χαμηλότερη στην επόμενη αξιολόγηση. |
| Προσδοκία | Η προσδοκία θεραπείας μπορεί να επηρεάσει την αναφορά υποκειμενικών συμπτωμάτων. | Ο συμμετέχων δηλώνει μικρότερη ένταση ναυτίας σε επαναλαμβανόμενη κλίμακα αξιολόγησης. |
| Επιπλέον φροντίδα | Η παρακολούθηση και η επαφή με την ερευνητική ομάδα είναι κοινές εμπειρίες των συμμετεχόντων. | Οι τακτικές επισκέψεις καταγράφουν συμπτώματα και στις δύο ομάδες με τον ίδιο τρόπο. |
Η συστηματική ανασκόπηση των Χρόμπιαρτσον και Γκέτσχε για την Κόχραν, το 2010, δεν βρήκε σημαντική επίδραση του placebo στα αντικειμενικά αποτελέσματα, ενώ κατέγραψε πιθανή μικρή επίδραση σε υποκειμενικά αποτελέσματα, όπως ο πόνος και η ναυτία. Πρακτικά, η αξιολόγηση μιας θεραπείας χρειάζεται να συγκρίνει τις ομάδες και να εξετάζει χωριστά τα αντικειμενικά και τα υποκειμενικά ευρήματα.
Δεοντολογία του placebo
Η δεοντολογία στις κλινικές μελέτες με εικονικό φάρμακο εξετάζει αν ο σχεδιασμός μπορεί να δώσει αξιόπιστα αποτελέσματα χωρίς να παραμερίζει την προστασία των συμμετεχόντων. Η Διακήρυξη του Ελσίνκι της Παγκόσμιας Ιατρικής Ένωσης, στην αναθεώρηση του 2013, θέτει συγκεκριμένα όρια για την επιλογή της ομάδας σύγκρισης. Κρίσιμο στοιχείο είναι η πιθανή συνέπεια της μη χορήγησης καθιερωμένης θεραπείας, ιδίως όταν υπάρχει κίνδυνος σοβαρής βλάβης. Η διάκριση ανάμεσα στο εικονικό φάρμακο και σε μια καθιερωμένη θεραπεία ως συγκριτή βοηθά να αξιολογηθεί η καταλληλότητα κάθε δοκιμής.
Πότε δεν επιτρέπεται
Η αναθεώρηση του 2013 της Διακήρυξης του Ελσίνκι ορίζει ως κανόνα ότι μια νέα παρέμβαση συγκρίνεται με την καλύτερη αποδεδειγμένη παρέμβαση. Η χρήση εικονικού φαρμάκου αποτελεί περιορισμένη εξαίρεση και εξαρτάται από την ύπαρξη αποτελεσματικής θεραπείας και τον κίνδυνο για τους συμμετέχοντες.
- Όταν υπάρχει καλύτερη αποδεδειγμένη παρέμβαση, αυτή αποτελεί το σημείο αναφοράς για τη νέα θεραπεία και δεν παραλείπεται απλώς για να διευκολυνθεί η σύγκριση.
- Εικονικό φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν δεν υπάρχει αποδεδειγμένη παρέμβαση για την πάθηση που εξετάζεται, καθώς δεν στερείται τότε καθιερωμένη αποτελεσματική θεραπεία.
- Κατ’ εξαίρεση, μπορεί να επιλεγεί για επιτακτικούς και επιστημονικά τεκμηριωμένους μεθοδολογικούς λόγους, όταν η σύγκριση είναι αναγκαία για την αξιολόγηση συγκεκριμένου αποτελέσματος.
- Η μεθοδολογική εξαίρεση ισχύει μόνο εφόσον όσοι λαμβάνουν εικονικό φάρμακο δεν εκτίθενται, εξαιτίας της μη χορήγησης της καλύτερης αποδεδειγμένης αγωγής, σε πρόσθετο κίνδυνο σοβαρής ή μη αναστρέψιμης βλάβης.
- Αν η καθυστέρηση αποτελεσματικής θεραπείας μπορεί να προκαλέσει σοβαρή επιδείνωση ή μόνιμη βλάβη, η ομάδα ελέγχου με εικονικό φάρμακο δεν είναι δεοντολογικά αποδεκτή.
- Πριν από την έναρξη, ανεξάρτητη επιτροπή δεοντολογίας εξετάζει το πρωτόκολλο, την αιτιολόγηση της ομάδας ελέγχου και τα μέτρα προστασίας των συμμετεχόντων.
- Η ενημερωμένη συγκατάθεση πρέπει να εξηγεί την τυχαιοποίηση, την πιθανότητα λήψης εικονικού φαρμάκου, τους προβλεπόμενους κινδύνους και τις διαθέσιμες επιλογές συμμετοχής.
Το πρωτόκολλο χρειάζεται επίσης προκαθορισμένους κανόνες πρόωρης διακοπής, ώστε η μελέτη να σταματά αν προκύψουν ενδείξεις μη αποδεκτού κινδύνου. Η χρήση εικονικού φαρμάκου δικαιολογείται μόνο όταν πληρούνται μαζί τα επιστημονικά και τα δεοντολογικά κριτήρια.
Ενεργός συγκριτής
Ενεργός συγκριτής είναι μια καθιερωμένη θεραπεία με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα, η οποία χορηγείται ως ομάδα σύγκρισης σε μια κλινική μελέτη. Οι συμμετέχοντες λαμβάνουν είτε τη νέα παρέμβαση είτε τον συγκριτή, σύμφωνα με το πρωτόκολλο και την κατανομή της μελέτης. Έτσι εξετάζεται αν η νέα θεραπεία προσφέρει όφελος σε σχέση με την υπάρχουσα αγωγή ή αν έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα, ενώ καταγράφονται και διαφορές στην ασφάλεια.
Η επιλογή του ενεργού συγκριτή πρέπει να αντιστοιχεί στην καθιερωμένη θεραπεία για τη συγκεκριμένη πάθηση και στον πληθυσμό που μελετάται. Πρακτικά, όταν υπάρχει αποδεδειγμένη αγωγή, η σύγκριση με αυτήν συνδυάζει ουσιαστική αξιολόγηση της νέας παρέμβασης με προστασία των συμμετεχόντων.
Συχνές ερωτήσεις για το placebo
Οι απαντήσεις για το placebo διευκρινίζουν πώς ερμηνεύονται τα συμπτώματα και τι γνωρίζουν οι συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης.
Δρα το placebo μόνο «στο μυαλό»;
Όχι· η προσδοκία μπορεί να επηρεάσει την εμπειρία συμπτωμάτων, όπως τον πόνο ή τη ναυτία, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι τα συμπτώματα είναι φανταστικά. Η επίδραση του placebo αφορά τον τρόπο με τον οποίο βιώνονται ή αναφέρονται ορισμένες ενοχλήσεις και δεν ισοδυναμεί με θεραπεία της υποκείμενης νόσου. Σε μια μελέτη, η αλλαγή που παρατηρείται μπορεί επίσης να σχετίζεται με τη φυσική πορεία της πάθησης, τις διακυμάνσεις των συμπτωμάτων ή άλλους παράγοντες.
Γνωρίζουν οι συμμετέχοντες αν παίρνουν placebo;
Σε μια τυφλή μελέτη, οι συμμετέχοντες γνωρίζουν ότι ενδέχεται να λάβουν placebo, αλλά δεν γνωρίζουν αν έχουν κατανεμηθεί στην ομάδα του placebo ή στην ομάδα της υπό μελέτη αγωγής. Η απόκρυψη της κατανομής περιορίζει την επίδραση των προσδοκιών στις αναφορές των συμμετεχόντων και στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων. Η πιθανότητα λήψης placebo και η σχετική διαδικασία εξηγούνται στο έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης πριν από τη συμμετοχή.
Μπορεί το placebo να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες;
Ναι, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα ακόμη και μετά τη λήψη ενός αδρανούς δισκίου, χωρίς αυτό να αποδεικνύει ότι το δισκίο προκάλεσε σωματική βλάβη. Μπορεί να συνδέονται με απόκριση νοσέμπο, δηλαδή με δυσάρεστες προσδοκίες, ή με τη φυσική πορεία της νόσου· καταγράφονται ως ανεπιθύμητα συμβάντα όπως και τα άλλα συμπτώματα στη μελέτη. Αν εμφανιστεί κάποιο σύμπτωμα, ο συμμετέχων καλό είναι να το συζητήσει με τον γιατρό του.