Τι είναι το γενόσημο
Στη φαρμακευτική αγορά, κάθε γενόσημο εξετάζεται σε σχέση με ένα συγκεκριμένο φάρμακο αναφοράς. Η σύγκριση αφορά τα χαρακτηριστικά που καθορίζουν τη σύσταση και τη χρήση του προϊόντος, αλλά και στοιχεία της εμφάνισης ή της συσκευασίας. Η διάκριση ανάμεσα σε κοινά χαρακτηριστικά και επιτρεπόμενες διαφοροποιήσεις βοηθά να περιγράφεται με ακρίβεια η σχέση των δύο φαρμάκων. Για τον ασθενή, η ονομασία προσδιορίζει μια συγκεκριμένη κατηγορία εγκεκριμένων φαρμάκων και όχι απλώς ένα διαφορετικό εμπορικό όνομα.
Ορισμός
Γενόσημο φάρμακο είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει την ίδια δραστική ουσία, στην ίδια ποσότητα και στην ίδια φαρμακευτική μορφή με το φάρμακο αναφοράς. Το φάρμακο αναφοράς είναι το προϊόν στο οποίο στηρίζεται η αξιολόγηση της αίτησης για το γενόσημο. Για παράδειγμα, όταν ένα δισκίο αναφοράς περιέχει συγκεκριμένη δραστική ουσία και περιεκτικότητα, το αντίστοιχο γενόσημο πρέπει να αντιστοιχεί σε αυτά τα βασικά χαρακτηριστικά.
Η δραστική ουσία είναι το συστατικό που επιτελεί τη φαρμακολογική δράση. Μετά τη χορήγηση, απελευθερώνεται από τη φαρμακευτική μορφή και δρα στον οργανισμό με τον τρόπο που αντιστοιχεί στη συγκεκριμένη ουσία και χρήση. Το γενόσημο δεν αποτελεί διαφορετική θεραπευτική ουσία ούτε απλή, ανεξέλεγκτη αντιγραφή του προϊόντος αναφοράς. Η ανάπτυξη και η παραγωγή του υπόκεινται σε απαιτήσεις ποιότητας, ενώ η έγκρισή του γίνεται από αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές με τα προβλεπόμενα στοιχεία για το προϊόν.
Η αίτηση έγκρισης βασίζεται στα διαθέσιμα στοιχεία του φαρμάκου αναφοράς και περιλαμβάνει μελέτη βιοϊσοδυναμίας, η οποία εξετάζει τη συγκρισιμότητα της απορρόφησης των δύο προϊόντων. Η μελέτη αυτή αποτελεί μέρος της αξιολόγησης και όχι ένδειξη ότι το γενόσημο έχει άλλη δραστική ουσία. Δεν απαιτείται να επαναληφθεί ολόκληρο το πρόγραμμα ανάπτυξης που έγινε για το φάρμακο αναφοράς, επειδή αυτό έχει ήδη αξιολογηθεί ως προς τα σχετικά χαρακτηριστικά του.
Για τον ασθενή, η κατηγορία του γενόσημου σημαίνει ότι πρόκειται για φάρμακο με καθορισμένη σύνθεση και κανονιστική έγκριση, όχι για προϊόν μειωμένων προδιαγραφών. Για την αγορά, η ύπαρξη περισσότερων εγκεκριμένων προϊόντων με την ίδια δραστική ουσία διευρύνει τις διαθέσιμες επιλογές. Η βασική έννοια παραμένει συγκεκριμένη: ίδια δραστική ουσία, ποσότητα και φαρμακευτική μορφή σε σχέση με το φάρμακο αναφοράς.
Πρωτότυπο και γενόσημο
Η σύγκριση ανάμεσα στο φάρμακο αναφοράς και στο γενόσημο ξεκινά από τα βασικά στοιχεία της σύνθεσης και της μορφής του προϊόντος. Ορισμένα χαρακτηριστικά παραμένουν ίδια, ενώ άλλα μπορούν να διαφέρουν χωρίς να αλλάζει η ταυτότητα της δραστικής ουσίας.
Στην πράξη, οι ομοιότητες και οι επιτρεπόμενες διαφορές διακρίνονται ως εξής:
- Η δραστική ουσία είναι κοινή στα δύο προϊόντα· αυτή είναι το συστατικό που συνδέεται με τη φαρμακολογική δράση και καθορίζει την ταυτότητα του φαρμάκου.
- Η ποσότητα της δραστικής ουσίας ανά μονάδα φαρμάκου είναι ίδια, ώστε η περιεκτικότητα ενός δισκίου ή άλλης μορφής να αντιστοιχεί στο προϊόν αναφοράς.
- Η φαρμακευτική μορφή, όπως δισκίο, κάψουλα ή πόσιμο διάλυμα, είναι ίδια με εκείνη του φαρμάκου αναφοράς· η μορφή καθορίζει πώς παρουσιάζεται το προϊόν.
- Τα έκδοχα, δηλαδή συστατικά που δεν αποτελούν τη δραστική ουσία, μπορεί να διαφέρουν. Επιτελούν τεχνολογικές λειτουργίες, όπως η διαμόρφωση ή η σταθεροποίηση της φαρμακευτικής μορφής.
- Το σχήμα και το χρώμα ενός δισκίου ή μιας κάψουλας μπορεί να είναι διαφορετικά, επειδή δεν αποτελούν από μόνα τους ένδειξη διαφορετικής δραστικής ουσίας ή περιεκτικότητας.
- Η συσκευασία μπορεί να έχει διαφορετικό μέγεθος, σχεδιασμό και εμπορική ονομασία. Η εμφάνισή της δεν μεταβάλλει τη δραστική ουσία ή την περιεκτικότητα του περιεχομένου.
Οι διαφορές στην εμφάνιση και στα έκδοχα είναι διακριτές από τις προδιαγραφές που πρέπει να ικανοποιεί το φάρμακο. Η αξιολόγηση της αίτησης εξετάζει τα απαιτούμενα στοιχεία του προϊόντος, ενώ η έγκριση προϋποθέτει συμμόρφωση με τα ισχύοντα ποιοτικά πρότυπα.
Πρακτικά, η σύγκριση εστιάζει πρώτα στη δραστική ουσία, στην ποσότητα και στη φαρμακευτική μορφή· το χρώμα, το σχήμα και η συσκευασία μπορεί να διαφέρουν.
Βιοϊσοδυναμία
Η βιοϊσοδυναμία φαρμάκων αξιολογείται με φαρμακοκινητικές μελέτες που συγκρίνουν την πορεία της δραστικής ουσίας στον οργανισμό μετά τη χορήγηση δύο σκευασμάτων. Οι ερευνητές εξετάζουν πόσο γρήγορα απορροφάται και ποια είναι η συνολική έκθεση του οργανισμού σε αυτήν. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται κυρίως οι δείκτες Cmax και AUC, μαζί με προκαθορισμένες στατιστικές μεθόδους. Τα αποτελέσματα αξιολογούνται με βάση τα κριτήρια της κατευθυντήριας οδηγίας του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων. Η ερμηνεία των αριθμών έχει σημασία, επειδή το γνωστό εύρος 80–125% περιγράφει στατιστική εκτίμηση και όχι την ποσότητα δραστικής ουσίας σε ένα δισκίο.
Τι μετριέται
Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας εξετάζουν δύο διαστάσεις της απορρόφησης: τον ρυθμό με τον οποίο η δραστική ουσία περνά στην κυκλοφορία και την έκταση, δηλαδή τη συνολική ποσότητα που φτάνει εκεί. Οι βασικοί δείκτες είναι οι ακόλουθοι.
- Το Cmax είναι η υψηλότερη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα που καταγράφεται μετά τη χορήγηση· δείχνει κυρίως πόσο γρήγορα επιτυγχάνεται η κορυφαία έκθεση.
- Το AUC είναι το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα σε συνάρτηση με τον χρόνο· αποτυπώνει τη συνολική έκθεση του οργανισμού στη δραστική ουσία.
- Ο ρυθμός απορρόφησης εκτιμάται κυρίως από το Cmax και τον χρόνο επίτευξής του, ενώ η έκταση της απορρόφησης αξιολογείται κυρίως από το AUC.
- Οι αιμοληψίες γίνονται σε προκαθορισμένα χρονικά σημεία μετά τη δόση, ώστε να καταγραφούν τόσο η άνοδος της συγκέντρωσης όσο και η μετέπειτα απομάκρυνσή της.
- Οι δοκιμές πραγματοποιούνται συνήθως σε υγιείς εθελοντές, καθώς έτσι περιορίζεται η επίδραση ασθενειών και άλλων παραγόντων που μπορούν να μεταβάλουν τη φαρμακοκινητική.
- Σε συνηθισμένο διασταυρούμενο σχεδιασμό, οι ίδιοι εθελοντές λαμβάνουν διαδοχικά τα δύο σκευάσματα, με χρονικό διάστημα ανάμεσα στις περιόδους ώστε να απομακρυνθεί η προηγούμενη δόση.
Η σύγκριση των μετρήσεων μέσα στον ίδιο συμμετέχοντα περιορίζει τη διακύμανση που οφείλεται σε διαφορές μεταξύ ανθρώπων. Έτσι, οι τιμές Cmax και AUC τροφοδοτούν τη στατιστική αξιολόγηση της έκθεσης.
Το εύρος 80–125%
Το εύρος 80,00%–125,00% αφορά το 90% διάστημα εμπιστοσύνης του λόγου των μέσων τιμών έκθεσης του υπό εξέταση σκευάσματος προς το σκεύασμα αναφοράς. Η σύγκριση γίνεται για τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους Cmax και AUC, αφού οι τιμές υποστούν λογαριθμικό μετασχηματισμό και τα αποτελέσματα εκφραστούν ως λόγος γεωμετρικών μέσων. Για να ικανοποιείται το συνήθες κριτήριο, ολόκληρο το 90% διάστημα εμπιστοσύνης για τον λόγο πρέπει να βρίσκεται μέσα στα όρια 80,00% και 125,00%. Δεν αρκεί μόνο η κεντρική εκτίμηση του λόγου να βρίσκεται ανάμεσα στα δύο όρια: ελέγχεται και η αβεβαιότητα γύρω από αυτήν, όπως αυτή αποτυπώνεται από το διάστημα. Η προϋπόθεση αυτή περιγράφεται στην κατευθυντήρια οδηγία του EMA για τη διερεύνηση της βιοϊσοδυναμίας, έκδοσης 2010. Το διάστημα εμπιστοσύνης εκτιμά, με βάση τα δεδομένα της συγκεκριμένης μελέτης, την περιοχή στην οποία βρίσκεται ο πραγματικός λόγος έκθεσης με την προβλεπόμενη στατιστική κάλυψη της μεθόδου. Δεν περιγράφει το εύρος τιμών που θα εμφανίσουν όλοι οι συμμετέχοντες ούτε εγγυάται ότι κάθε άτομο θα έχει ακριβώς την ίδια συγκέντρωση. Εξετάζει τη σύγκριση των μέσων εκθέσεων σε επίπεδο πληθυσμού, λαμβάνοντας υπόψη τη διακύμανση των μετρήσεων. Τα όρια είναι αριθμητικά αντίστροφα σε λογαριθμική κλίμακα: το 80% και το 125% εκφράζουν περίπου την ίδια απόσταση προς αντίθετες κατευθύνσεις από το 100%. Επομένως, η αποδοχή βασίζεται στο συνολικό στατιστικό αποτέλεσμα και όχι σε μια απαίτηση να συμπίπτουν απολύτως όλες οι μεμονωμένες μετρήσεις.
Ένας συχνός μύθος
Δεν ισχύει ότι ένα γενόσημο περιέχει 80–125% της δραστικής ουσίας που περιέχει το αντίστοιχο σκεύασμα αναφοράς. Το ποσοστό αυτό δεν είναι περιεκτικότητα, επιτρεπόμενη απόκλιση στη δόση ή μέτρηση του βάρους του δισκίου· αφορά το στατιστικό διάστημα εμπιστοσύνης του λόγου έκθεσης που υπολογίζεται από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Για παράδειγμα, αν η στατιστική εκτίμηση μιας μελέτης δώσει διάστημα εμπιστοσύνης από 94% έως 107%, οι αριθμοί περιγράφουν την αβεβαιότητα γύρω από τη σύγκριση της έκθεσης και όχι την ποσότητα ουσίας σε κάθε μονάδα του φαρμάκου. Η δόση που αναγράφεται, όπως 10 mg, είναι ξεχωριστό χαρακτηριστικό του προϊόντος και δεν προσδιορίζεται από το εύρος 80–125%. Η σύγχυση προκύπτει όταν οι στατιστικοί όροι της σύγκρισης εκλαμβάνονται λανθασμένα ως ποσοστά περιεκτικότητας.
Προστασία δεδομένων και είσοδος στην αγορά
Η δυνατότητα ανάπτυξης ενός γενόσημου και η ημερομηνία κατά την οποία μπορεί να διατεθεί στην αγορά εξαρτώνται από διαφορετικές μορφές προστασίας. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η προστασία των δεδομένων και η προστασία της αγοράς ακολουθούν συγκεκριμένο χρονοδιάγραμμα, ενώ τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας έχουν δική τους διάρκεια. Ένα συμπληρωματικό πιστοποιητικό προστασίας μπορεί, υπό προϋποθέσεις, να παρατείνει την προστασία που παρέχει το δίπλωμα. Οι περίοδοι αυτές δεν λήγουν απαραίτητα ταυτόχρονα, γι’ αυτό η είσοδος ενός γενόσημου κρίνεται με βάση το σύνολο των σχετικών δικαιωμάτων.
Περίοδος αποκλειστικότητας
Στην ΕΕ, η προστασία των φαρμακευτικών προϊόντων αναφοράς περιλαμβάνει διακριτές περιόδους για τα δεδομένα και την εμπορική διάθεση. Ο συνήθης κανόνας αποδίδεται ως 8+2+1: τα πρώτα οκτώ χρόνια προστατεύονται τα δεδομένα του αρχικού φακέλου, ενώ ακολουθούν δύο χρόνια προστασίας της αγοράς. Σε ορισμένη περίπτωση προστίθεται ένα ακόμη έτος στην προστασία της αγοράς. Οι περίοδοι αυτές δεν ταυτίζονται με τη διάρκεια ενός διπλώματος ευρεσιτεχνίας ή ενός συμπληρωματικού πιστοποιητικού προστασίας.
| Μορφή προστασίας | Χρονικό όριο | Τι καλύπτει |
|---|---|---|
| Προστασία δεδομένων | 8 χρόνια από την αρχική άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ | Ο φάκελος των δεδομένων του φαρμάκου αναφοράς· κατά την περίοδο αυτή δεν μπορεί να στηριχθεί σε αυτόν αίτηση γενόσημου. |
| Προστασία αγοράς | 2 επιπλέον χρόνια, δηλαδή συνήθως 10 χρόνια συνολικά από την αρχική άδεια | Δεν επιτρέπεται η διάθεση γενόσημου στην αγορά, ακόμη και αν έχει ολοκληρωθεί η προστασία δεδομένων. |
| Πρόσθετο έτος προστασίας αγοράς | Έως 1 επιπλέον έτος, δηλαδή έως 11 χρόνια συνολικά | Δυνατό όταν εγκριθεί, μέσα στα πρώτα 8 χρόνια, νέα ένδειξη με σημαντικό κλινικό όφελος. |
| Δίπλωμα ευρεσιτεχνίας | Έως 20 χρόνια από την ημερομηνία κατάθεσης | Προστατεύει την κατοχυρωμένη εφεύρεση· η ημερομηνία λήξης του μπορεί να διαφέρει από εκείνη των κανονιστικών περιόδων. |
| Συμπληρωματικό πιστοποιητικό προστασίας (ΣΠΠ) | Παράταση έως 5 χρόνια μετά τη λήξη του διπλώματος | Μπορεί, εφόσον πληρούνται οι νόμιμες προϋποθέσεις, να παρατείνει την προστασία συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος. |
Ο κανόνας 8+2+1 προβλέπεται από την ενωσιακή νομοθεσία για τα φάρμακα, ενώ η διάρκεια των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας και των ΣΠΠ διέπεται από ξεχωριστούς κανόνες. Η αποκλειστικότητα φαρμάκων, επομένως, δεν είναι μία ενιαία περίοδος: μπορεί να έχει λήξει η προστασία αγοράς, αλλά να εξακολουθεί να ισχύει δίπλωμα ή ΣΠΠ. Οι σχετικοί ενωσιακοί κανόνες βρίσκονται υπό αναθεώρηση· για κάθε προϊόν εφαρμόζονται οι διατάξεις που ισχύουν κατά τον κρίσιμο χρόνο.
Πότε εμφανίζονται τα γενόσημα
Η ημερομηνία έναρξης της προστασίας υπολογίζεται από την αρχική άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ, ενώ η διάρκεια ενός διπλώματος ευρεσιτεχνίας υπολογίζεται χωριστά, από την κατάθεσή του. Γι’ αυτό οι σχετικές ημερομηνίες λήξης μπορεί να απέχουν αρκετά χρόνια μεταξύ τους και χρειάζεται να εξετάζονται για κάθε φάρμακο ξεχωριστά.
Μετά τη συμπλήρωση των πρώτων 8 ετών προστασίας δεδομένων, μπορεί να υποβληθεί αίτηση για γενόσημο με αναφορά στο φάρμακο αναφοράς. Η ολοκλήρωση της αξιολόγησης και η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας δεν καταργούν την προστασία της αγοράς: το γενόσημο δεν μπορεί να διατεθεί πριν συμπληρωθεί η σχετική περίοδος, η οποία συνήθως φθάνει τα 10 χρόνια ή, όταν συντρέχουν οι νόμιμες προϋποθέσεις, τα 11.
Παράλληλα, πρέπει να έχει λήξει κάθε σχετικό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας ή ΣΠΠ που εμποδίζει τη διάθεση. Αν ένα τέτοιο δικαίωμα ισχύει πέρα από την περίοδο προστασίας αγοράς, η λήξη της τελευταίας από μόνη της δεν αρκεί για να ξεκινήσει η κυκλοφορία. Αντίστοιχα, η λήξη ενός διπλώματος δεν επιτρέπει πρόωρη διάθεση όταν εξακολουθεί να ισχύει άλλη περίοδος προστασίας.
Η είσοδος στην αγορά απαιτεί επίσης ισχύουσα άδεια κυκλοφορίας και ολοκλήρωση των πρακτικών διαδικασιών διάθεσης. Ανάλογα με τη χώρα, μπορεί να χρειάζεται να έχουν διευθετηθεί θέματα τιμολόγησης, αποζημίωσης και προμήθειας. Έτσι, ένα γενόσημο μπορεί να είναι ρυθμιστικά έτοιμο πριν από την επιτρεπόμενη ημερομηνία, αλλά να κυκλοφορήσει εμπορικά αργότερα· σε κάθε περίπτωση, η διάθεση επιτρέπεται μόνο μετά τη λήξη όλων των σχετικών περιόδων προστασίας.
Συχνές ερωτήσεις για τα γενόσημα
Οι συχνές απορίες αφορούν την αλλαγή αγωγής, την ασφάλεια και το χαμηλότερο κόστος των γενόσημων.
Μπορώ να αλλάξω μόνος μου από πρωτότυπο σε γενόσημο;
Όχι, μην αντικαθιστάτε μόνοι σας το πρωτότυπο με γενόσημο. Η καταλληλότητα του συγκεκριμένου σκευάσματος μπορεί να εξαρτάται από τη μορφή του, τη δόση που έχει συνταγογραφηθεί και το ιστορικό της αγωγής σας. Πριν από οποιαδήποτε αλλαγή, συζητήστε την επιλογή με τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας, ώστε να επιβεβαιωθεί ότι αντιστοιχεί στη συνταγή και στις ανάγκες σας.
Έχουν τις ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες;
Κατά βάση, ναι: επειδή το γενόσημο περιέχει την ίδια δραστική ουσία, το αρχικό προφίλ ασφάλειας είναι το ίδιο. Τα έκδοχα, όμως, μπορεί να διαφέρουν μεταξύ σκευασμάτων και να έχουν σημασία σε περίπτωση αλλεργίας ή δυσανεξίας. Διαβάστε το φύλλο οδηγιών του συγκεκριμένου προϊόντος και, αν έχετε γνωστή αλλεργία ή εμφανίσετε ανεπιθύμητη ενέργεια, απευθυνθείτε στον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.
Γιατί τα γενόσημα κοστίζουν λιγότερο;
Τα γενόσημα κοστίζουν συνήθως λιγότερο επειδή οι εταιρείες τους δεν επαναλαμβάνουν ολόκληρη την κλινική ανάπτυξη που απαιτήθηκε για το αρχικό φάρμακο. Η είσοδος περισσότερων προϊόντων μπορεί να ενισχύσει τον ανταγωνισμό, ενώ οι τιμές και οι κανόνες αποζημίωσης καθορίζονται με εθνικές πολιτικές. Η τελική τιμή που πληρώνει ο ασθενής μπορεί επομένως να διαφέρει ανά χώρα και προϊόν.