Φάση Ι
Η φάση Ι είναι το πρώτο στάδιο στο οποίο ένα υπό μελέτη φάρμακο χορηγείται σε ανθρώπους. Στο επίκεντρο βρίσκονται η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική, δηλαδή η πορεία της ουσίας μέσα στον οργανισμό. Ο σχεδιασμός καθορίζεται από κλινικό πρωτόκολλο, το οποίο ορίζει τη χορήγηση, τις μετρήσεις και την παρακολούθηση των συμμετεχόντων. Η σύνθεση της ομάδας διαφέρει ανάλογα με το φάρμακο και τη νόσο για την οποία προορίζεται.
Στόχος και συμμετέχοντες
Η φάση Ι αποτελεί την πρώτη δοκιμή ενός νέου φαρμάκου σε ανθρώπους, αφού προηγηθεί η αξιολόγησή του σε εργαστηριακές και προκλινικές μελέτες. Κύριος σκοπός είναι να διαπιστωθεί πώς αντιδρά ο ανθρώπινος οργανισμός κατά την αρχική χορήγηση και ποια επίπεδα έκθεσης μπορούν να εξεταστούν με ελεγχόμενο τρόπο. Δεν πρόκειται πρωτίστως για στάδιο απόδειξης θεραπευτικής αποτελεσματικότητας· η έμφαση είναι στην αρχική εικόνα ασφάλειας και στην προσεκτική συλλογή δεδομένων.
Συνήθως συμμετέχουν περίπου 20 έως 100 εθελοντές ή ασθενείς και η διαδικασία διαρκεί μερικούς μήνες, σύμφωνα με τα στοιχεία της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ. Ο ακριβής αριθμός εξαρτάται από το πρωτόκολλο, τα χαρακτηριστικά της ουσίας και τον τρόπο με τον οποίο σχεδιάζονται οι ομάδες χορήγησης. Οι συμμετέχοντες εντάσσονται βάσει προκαθορισμένων κριτηρίων και παρακολουθούνται σε προγραμματισμένα χρονικά σημεία, ώστε οι ερευνητές να καταγράφουν με συνέπεια την έκθεση στο φάρμακο και τις μεταβολές που εμφανίζονται.
Σε πολλές θεραπευτικές κατηγορίες επιλέγονται υγιείς ενήλικοι εθελοντές, επειδή η απουσία της υπό μελέτη νόσου διευκολύνει την αξιολόγηση της επίδρασης του φαρμάκου. Η επιλογή αυτή δεν είναι κατάλληλη για κάθε ουσία: στην ογκολογία, λόγω της πιθανής τοξικότητας των αντικαρκινικών φαρμάκων, συνήθως συμμετέχουν ασθενείς με καρκίνο και όχι υγιείς εθελοντές. Η σύνθεση της ομάδας προσαρμόζεται, επομένως, στο αναμενόμενο προφίλ κινδύνου και στην ιατρική ένδειξη που εξετάζεται.
Το πρωτόκολλο περιγράφει ποιοι μπορούν να συμμετάσχουν, πώς θα χορηγηθεί η ουσία και ποια δεδομένα θα συλλεχθούν. Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ εκτιμά ότι περίπου το 70% των φαρμάκων προχωρούν από τη φάση Ι στη φάση ΙΙ. Το ποσοστό αυτό είναι γενική εκτίμηση για την εξέλιξη των υποψήφιων φαρμάκων και όχι πρόβλεψη για την έκβαση μιας συγκεκριμένης μελέτης.
Τι μετριέται
Οι μετρήσεις της φάσης Ι περιγράφουν τόσο την ανοχή του οργανισμού όσο και την κίνηση της ουσίας μετά τη χορήγηση. Η φαρμακοκινητική εξετάζει τέσσερις βασικές διεργασίες, γνωστές συνολικά ως απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση.
- Ασφάλεια: καταγράφονται κλινικά ευρήματα και μεταβολές σε εξετάσεις, όπως αιματολογικοί ή βιοχημικοί δείκτες, στα χρονικά σημεία που ορίζει το πρωτόκολλο.
- Ανεκτικότητα: τεκμηριώνονται τα συμπτώματα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρουν οι συμμετέχοντες, μαζί με τη χρονική τους σχέση προς τη χορήγηση.
- Απορρόφηση: μετρώνται συγκεντρώσεις της ουσίας σε δείγματα αίματος, ώστε να εκτιμηθεί πόσο γρήγορα και σε ποιο βαθμό περνά στην κυκλοφορία.
- Κατανομή και μεταβολισμός: αναλύεται πώς μεταβάλλονται οι συγκεντρώσεις με τον χρόνο και πώς ο οργανισμός μετατρέπει την ουσία σε παράγωγα.
- Απέκκριση: εξετάζεται η απομάκρυνση της ουσίας ή των μεταβολιτών της, μεταξύ άλλων μέσω δειγμάτων ούρων, όταν αυτό προβλέπεται από το πρωτόκολλο.
Σε ορισμένα πρωτόκολλα προηγείται η φάση μηδέν, γνωστή ως διερευνητική μελέτη. Χορηγούνται πολύ μικρές δόσεις χωρίς θεραπευτικό σκοπό, ώστε να συγκεντρωθούν πρώιμα δεδομένα για τη συμπεριφορά της ουσίας στον άνθρωπο. Η πρακτική αξία των μετρήσεων εξαρτάται από την τυποποιημένη συλλογή δειγμάτων και την τήρηση των χρονικών σημείων που προβλέπει το πρωτόκολλο. Πρακτικά, η αξιολόγηση βασίζεται στον συνδυασμό των κλινικών ευρημάτων και των μετρήσεων συγκέντρωσης, όχι σε ένα μεμονωμένο αποτέλεσμα.
Φάση ΙΙ
Στη Φάση ΙΙ, οι κλινικές μελέτες περνούν από την αρχική αξιολόγηση σε συστηματική εξέταση του φαρμάκου σε ανθρώπους που έχουν την πάθηση για την οποία αναπτύσσεται. Το στάδιο συνδυάζει την αναζήτηση πρώτων ενδείξεων δράσης με την περαιτέρω καταγραφή της ασφάλειας. Παράλληλα, ο σχεδιασμός βοηθά τους ερευνητές να εντοπίσουν ποια δόση αξίζει να εξεταστεί σε επόμενες δοκιμές. Τα αποτελέσματα ερμηνεύονται με βάση προκαθορισμένα κριτήρια και το κλινικό πρωτόκολλο κάθε μελέτης.
Πρώτες ενδείξεις αποτελεσματικότητας
Κεντρικό ερώτημα στη Φάση ΙΙ είναι αν το υπό μελέτη φάρμακο παρουσιάζει μετρήσιμη δράση σε ασθενείς με τη συγκεκριμένη πάθηση. Σε αντίθεση με μια αξιολόγηση που βασίζεται κυρίως σε αρχικά δεδομένα, οι ερευνητές εξετάζουν πλέον προκαθορισμένες ενδείξεις αποτελεσματικότητας σε ανθρώπους για τους οποίους προορίζεται η θεραπεία. Τα κριτήρια μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγή σε συμπτώματα, εργαστηριακές μετρήσεις ή άλλους δείκτες που σχετίζονται με την πάθηση· επιλέγονται εκ των προτέρων στο πρωτόκολλο και διαφέρουν ανάλογα με το φάρμακο και το ερευνητικό ερώτημα.
Η αξιολόγηση συγκρίνει τις μετρήσεις που συλλέγονται κατά τη διάρκεια της δοκιμής με τις αρχικές τιμές και, όταν ο σχεδιασμός το προβλέπει, με ομάδα σύγκρισης. Η σύγκριση βοηθά να εκτιμηθεί αν η μεταβολή που παρατηρείται συνδέεται με τη θεραπεία και όχι απλώς με τη φυσική πορεία της πάθησης ή άλλους παράγοντες. Οι ερευνητές εξετάζουν επίσης πόσο συχνά εμφανίζεται το αποτέλεσμα και αν η έντασή του έχει κλινική σημασία. Ένα θετικό εύρημα σε αυτή τη φάση αποτελεί πρώιμη ένδειξη, όχι οριστική απόδειξη ότι το φάρμακο είναι αποτελεσματικό για όλους τους ασθενείς.
Καθώς συμμετέχουν άνθρωποι που έχουν την πάθηση, η παρακολούθηση καταγράφει περισσότερα δεδομένα ασφάλειας από όσα είναι συνήθως διαθέσιμα σε αρχικά στάδια. Οι ερευνητικές ομάδες συλλέγουν πληροφορίες για ανεπιθύμητες ενέργειες, τη χρονική στιγμή εμφάνισής τους, τη διάρκειά τους και την πιθανή σχέση τους με τη θεραπεία. Καταγράφονται επίσης οι διακοπές συμμετοχής και οι μεταβολές στις εξετάσεις που προβλέπει το πρωτόκολλο. Η εκτίμηση αποτελεσμάτων εξετάζει μαζί την πιθανή ωφέλεια και τα ευρήματα ασφάλειας, ώστε να μην ερμηνεύεται μια μεταβολή στην αποτελεσματικότητα αποκομμένα από τα δεδομένα των συμμετεχόντων.
Η Φάση ΙΙ συνήθως δεν αρκεί από μόνη της για έγκριση: ο αριθμός των συμμετεχόντων και το εύρος της παρακολούθησης δεν παρέχουν πάντα την απαιτούμενη βεβαιότητα για όφελος και κινδύνους σε ευρύτερο πληθυσμό. Σύμφωνα με εκτίμηση του Αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων, περίπου το ένα τρίτο των φαρμάκων προχωρά στη Φάση ΙΙΙ. Το ποσοστό αυτό αποτυπώνει ότι η μετάβαση εξαρτάται από το σύνολο των ευρημάτων και όχι από μία μόνο θετική μέτρηση.
Επιλογή δόσης και συμμετέχοντες
Ο σχεδιασμός αναζήτησης δόσης συγκρίνει προκαθορισμένα επίπεδα χορήγησης, ώστε να προσδιοριστεί ποιο προσφέρει κατάλληλη ένδειξη δράσης με αποδεκτό προφίλ ασφάλειας. Η επιλογή βασίζεται στα διαθέσιμα αποτελέσματα, στις ανεπιθύμητες ενέργειες και στις μετρήσεις που ορίζει το πρωτόκολλο.
- Οι ερευνητές ορίζουν πριν από την έναρξη τις δόσεις που θα συγκριθούν και το χρονικό διάστημα χορήγησης, βάσει των προηγούμενων δεδομένων για το φάρμακο.
- Για κάθε δόση εξετάζονται οι ενδείξεις δράσης μαζί με τη συχνότητα και τη βαρύτητα ανεπιθύμητων ενεργειών, χωρίς να αξιολογείται η αποτελεσματικότητα απομονωμένα.
- Η επιλογή συμμετεχόντων ακολουθεί κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού του πρωτοκόλλου, ώστε να είναι σαφής η πάθηση και να μπορούν να αξιολογηθούν οι μετρήσεις.
- Όταν εφαρμόζεται τυχαιοποίηση, η κατανομή στις ομάδες γίνεται με τυχαίο τρόπο και περιορίζει τη συστηματική επιλογή συγκεκριμένων συμμετεχόντων για μια δόση.
- Η σύγκριση ομάδων που λαμβάνουν διαφορετικές δόσεις ή κατάλληλη θεραπεία σύγκρισης βοηθά να εκτιμηθούν διαφορές που δεν εξηγούνται εύκολα από την αρχική κατάσταση.
Στη Φάση ΙΙ μπορούν να συμμετέχουν έως μερικές εκατοντάδες άνθρωποι με την πάθηση, ενώ η διάρκεια κυμαίνεται από μερικούς μήνες έως περίπου δύο χρόνια, σύμφωνα με τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων. Το πραγματικό μέγεθος και χρονοδιάγραμμα καθορίζονται από το πρωτόκολλο και το ερώτημα της δοκιμής. Πρακτικά, η χρήσιμη δόση δεν είναι απλώς η υψηλότερη: είναι εκείνη που στηρίζεται σε συγκρίσιμα δεδομένα δράσης και ασφάλειας και μπορεί να αξιολογηθεί περαιτέρω.
Φάση ΙΙΙ
Στη Φάση ΙΙΙ, οι κλινικές μελέτες εξετάζουν αν τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενα στάδια επιβεβαιώνονται σε μεγαλύτερο και πιο ποικιλόμορφο πληθυσμό. Ο σχεδιασμός τους επιτρέπει άμεση σύγκριση της υπό μελέτη αγωγής με την καθιερωμένη θεραπεία ή, όπου είναι κατάλληλο, με εικονικό φάρμακο. Τα κλινικά πρωτόκολλα καθορίζουν εκ των προτέρων ποια αποτελέσματα θα μετρηθούν και πώς θα αναλυθούν. Η συστηματική καταγραφή δεδομένων από διαφορετικά κέντρα συμβάλλει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας πριν από την υποβολή αίτησης έγκρισης.
Επιβεβαιωτικές μελέτες
Οι επιβεβαιωτικές μελέτες στη Φάση ΙΙΙ έχουν σχεδιαστεί για να ελέγξουν αν το θεραπευτικό όφελος που φάνηκε νωρίτερα διατηρείται σε ευρύτερο πληθυσμό. Συνήθως περιλαμβάνουν περίπου 300 έως 3.000 συμμετέχοντες και διαρκούν 1–4 έτη, σύμφωνα με τις γενικές εκτιμήσεις του αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων. Οι αριθμοί μεταβάλλονται ανάλογα με τη νόσο, τη συχνότητα των συμβάντων που μετρώνται και τον χρόνο που απαιτείται για να εμφανιστεί μια διαφορά μεταξύ των ομάδων. Σε χρόνιες παθήσεις ή σε σπάνια συμβάντα, μπορεί να χρειαστεί μεγαλύτερη παρακολούθηση για να συγκεντρωθούν επαρκή δεδομένα.
Η τυχαιοποίηση κατανέμει τους συμμετέχοντες στις ομάδες θεραπείας με διαδικασία που περιορίζει τη συστηματική επιλογή και βοηθά να εξισορροπηθούν παράγοντες όπως η ηλικία, η βαρύτητα της νόσου και οι συνυπάρχουσες παθήσεις. Η ομάδα σύγκρισης λαμβάνει συνήθως την πρότυπη θεραπεία ή, όταν αυτό είναι επιστημονικά και δεοντολογικά κατάλληλο, εικονικό φάρμακο. Η ελεγχόμενη σύγκριση δείχνει αν οι διαφορές στα αποτελέσματα συνδέονται με την υπό μελέτη αγωγή και όχι απλώς με τη φυσική πορεία της νόσου ή άλλες παρεμβάσεις.
Τα πρωτόκολλα συχνά προβλέπουν τυφλοποίηση, ώστε οι συμμετέχοντες ή και οι ερευνητές να μην γνωρίζουν σε ποια ομάδα έχει κατανεμηθεί κάθε άτομο. Η μέθοδος μειώνει την πιθανότητα προσδοκίες να επηρεάσουν την αναφορά συμπτωμάτων ή την αξιολόγηση ενός αποτελέσματος. Δεν είναι εφικτή σε όλες τις παρεμβάσεις, γι’ αυτό ο σχεδιασμός περιγράφει πώς θα περιοριστούν πιθανές μεροληψίες. Η καταγραφή ανεπιθύμητων συμβάντων γίνεται παράλληλα με τη μέτρηση του οφέλους, ώστε η αξιολόγηση να καλύπτει τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και την ασφάλεια.
Πολλές μελέτες είναι πολυκεντρικές: εφαρμόζουν το ίδιο πρωτόκολλο σε πολλά νοσοκομεία, με κοινά κριτήρια ένταξης, διαδικασίες εξετάσεων και ορισμούς των αποτελεσμάτων. Όταν τα κέντρα βρίσκονται σε διαφορετικές χώρες, η συμμετοχή διαφορετικών συστημάτων περίθαλψης και πληθυσμών μπορεί να δείξει αν τα ευρήματα παραμένουν συνεπή σε διαφορετικά περιβάλλοντα. Η κοινή εκπαίδευση των ομάδων και οι ενιαίοι κανόνες καταγραφής είναι κρίσιμοι, επειδή διαφορετικές πρακτικές μέτρησης θα μπορούσαν να δυσκολέψουν τη σύγκριση.
Η συνολική εκτίμηση αποτελεσμάτων εξετάζει το προκαθορισμένο κύριο τελικό σημείο, τις δευτερεύουσες εκβάσεις και τα δεδομένα ασφάλειας, όχι μόνο ένα μεμονωμένο εύρημα. Περίπου 25–30% των φαρμάκων περνούν στο στάδιο έγκρισης, κατά εκτίμηση του αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων· το ποσοστό υπογραμμίζει ότι η μετάβαση δεν είναι δεδομένη. Για τον αναγνώστη, το πρακτικό σημείο είναι να εξετάζει αν το όφελος τεκμηριώθηκε με τυχαιοποιημένη σύγκριση, σε κατάλληλο πληθυσμό και με σαφή καταγραφή των ανεπιθύμητων συμβάντων.
Τι ζητούν οι αρχές
Οι ρυθμιστικές αρχές αξιολογούν αν ο σχεδιασμός μπορεί να απαντήσει με αξιοπιστία στο συγκεκριμένο ερώτημα για το φάρμακο. Εξετάζουν το κύριο τελικό σημείο, την επιλογή ομάδας σύγκρισης, τον αριθμό των συμμετεχόντων, τη διάρκεια παρακολούθησης, τη στατιστική ισχύ και τη συνέπεια των διαδικασιών στα κέντρα. Τα παρακάτω είναι συνήθη στοιχεία ελέγχου· οι απαιτήσεις προσαρμόζονται στη νόσο, στη θεραπεία και στα δεδομένα που είναι ήδη διαθέσιμα.
| Στοιχείο | Τι εξετάζεται | Σημείο τεκμηρίωσης |
|---|---|---|
| Κύριο τελικό σημείο | Ένα προκαθορισμένο μέτρο, όπως η μεταβολή συμπτώματος ή η εμφάνιση κλινικού συμβάντος | Ορισμός, χρόνος μέτρησης και τρόπος ανάλυσης στο πρωτόκολλο |
| Μέγεθος δείγματος | Περίπου 300–3.000 συμμετέχοντες ως συνήθης τάξη μεγέθους για τη φάση | Αιτιολόγηση με βάση την αναμενόμενη διαφορά και την ισχύ |
| Διάρκεια | Συχνά 1–4 έτη, ανάλογα με τη νόσο και τα τελικά σημεία | Επαρκής χρόνος για την καταγραφή της προκαθορισμένης έκβασης |
| Στατιστική ισχύς | Υπολογισμός πριν από την έναρξη, με παραδοχές για τη διαφορά και τις απώλειες παρακολούθησης | Πιθανότητα να εντοπιστεί πραγματική διαφορά, εφόσον υπάρχει |
| Πολυκεντρικότητα | Ίδιο πρωτόκολλο και κοινές διαδικασίες σε πολλά νοσοκομεία | Συγκρίσιμη συλλογή δεδομένων μεταξύ των κέντρων |
Η στατιστική ισχύς δεν αποτελεί απόδειξη αποτελεσματικότητας από μόνη της· δείχνει αν ο σχεδιασμός έχει επαρκή δυνατότητα να ανιχνεύσει την προκαθορισμένη διαφορά. Οι αρχές εξετάζουν επίσης αν οι αναλύσεις έχουν οριστεί εκ των προτέρων και αν οι αποκλίσεις από το πρωτόκολλο εξηγούνται. Μια «καθοριστική» μελέτη, δηλαδή μια μελέτη που παρέχει την κύρια απόδειξη για την αίτηση έγκρισης, πρέπει να συνδέει καθαρά το κύριο τελικό σημείο με το θεραπευτικό ερώτημα. Πρακτικά, ισχυρότερη τεκμηρίωση προσφέρει ένας σαφής σχεδιασμός με επαρκές δείγμα, αξιόπιστη ομάδα σύγκρισης και συνεπή δεδομένα από όλα τα κέντρα.
Φάση IV και παρακολούθηση μετά την έγκριση
Η φάση IV περιλαμβάνει προγραμματισμένες κλινικές μελέτες που πραγματοποιούνται μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας ενός φαρμάκου. Σε αυτό το στάδιο, η χρήση του εξετάζεται σε ευρύτερες συνθήκες και σε μεγαλύτερους πληθυσμούς από εκείνους που συνήθως συμμετέχουν πριν από την έγκριση. Οι μελέτες μπορούν να συμπληρώσουν τα δεδομένα για τη μακροχρόνια ασφάλεια, τη χρήση σε διαφορετικές ομάδες και πιθανές νέες ενδείξεις. Η φάση IV διαφέρει από τη φαρμακοεπαγρύπνηση, δηλαδή το συνεχές σύστημα συλλογής και αξιολόγησης αναφορών για την ασφάλεια των φαρμάκων.
Μελέτες μετά την κυκλοφορία
Οι μελέτες φάσης IV αρχίζουν αφού ένα φάρμακο λάβει άδεια κυκλοφορίας. Σκοπός τους είναι να διευρύνουν τη γνώση που συγκεντρώθηκε στις προηγούμενες φάσεις, εξετάζοντας την αγωγή σε συνθήκες καθημερινής κλινικής πρακτικής και σε πληθυσμούς που μπορεί να εκπροσωπούνται λιγότερο στις αρχικές δοκιμές. Ανάλογα με το ερώτημα και το πρωτόκολλο, μπορεί να συμμετέχουν αρκετές χιλιάδες άτομα.
Η μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης βοηθά να καταγραφεί η ασφάλεια σε βάθος χρόνου και να μελετηθούν εκβάσεις που δεν αποτυπώνονται εύκολα σε μια σύντομη δοκιμή. Οι ερευνητές μπορούν, για παράδειγμα, να εξετάσουν τη χρήση από άτομα διαφορετικής ηλικίας, ασθενείς με περισσότερες από μία παθήσεις ή ανθρώπους που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλες θεραπείες. Η ένταξη αυτών των ομάδων γίνεται με βάση τα κριτήρια του εγκεκριμένου πρωτοκόλλου.
Ορισμένες μελέτες εξετάζουν αν το φάρμακο μπορεί να έχει όφελος σε μια πρόσθετη πάθηση ή σε διαφορετικό πληθυσμό. Μια τέτοια διερεύνηση δεν ισοδυναμεί από μόνη της με έγκριση νέας ένδειξης· απαιτείται αξιολόγηση των δεδομένων από τις αρμόδιες αρχές και, όπου προβλέπεται, σχετική τροποποίηση της άδειας. Άλλες μελέτες συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια διαφορετικών τρόπων χρήσης, σύμφωνα με προκαθορισμένα κριτήρια.
Οι διαδικασίες και οι μετρήσεις καθορίζονται εκ των προτέρων στο κλινικό πρωτόκολλο, όπως συμβαίνει και σε άλλες οργανωμένες κλινικές μελέτες. Ανάλογα με τον σχεδιασμό, η συλλογή δεδομένων μπορεί να γίνει με παρέμβαση των ερευνητών ή με παρατήρηση της συνήθους θεραπευτικής πρακτικής. Η συστηματική καταγραφή επιτρέπει να αξιολογούνται τα αποτελέσματα με κοινά κριτήρια και να εντοπίζονται ερωτήματα που χρειάζονται περαιτέρω μελέτη.
Γιατί χρειάζονται
Οι μελέτες πριν από την έγκριση μπορεί να μην περιλαμβάνουν αρκετούς συμμετέχοντες ώστε να αποκαλύψουν μια πολύ σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια. Η στατιστική εξήγηση είναι απλή: όταν ένα συμβάν δεν εμφανιστεί σε ένα δείγμα, αυτό δεν αποδεικνύει ότι ο πραγματικός κίνδυνος είναι μηδενικός. Ο κανόνας των τριών, που περιγράφηκε από τους Χάνλεϊ και Λίπμαν-Χαντ το 1983 στο περιοδικό της Αμερικανικής Ιατρικής Ένωσης, δίνει μια πρακτική εκτίμηση για το πόσο μεγάλος θα μπορούσε να είναι ο κίνδυνος.
- Αν δεν καταγραφεί κανένα συμβάν σε 300 συμμετέχοντες, το ανώτερο όριο εμπιστοσύνης 95% εκτιμάται περίπου στο 3/300, δηλαδή στο 1%.
- Με μηδενικά περιστατικά σε 3.000 άτομα, η ίδια προσέγγιση δίνει ανώτερο όριο περίπου 3/3.000, δηλαδή 0,1%.
- Για κίνδυνο της τάξης του ενός περιστατικού ανά 10.000 άτομα, απαιτείται δείγμα περίπου 30.000 ατόμων χωρίς συμβάν, ώστε το όριο να προσεγγίσει αυτό το μέγεθος.
- Ο υπολογισμός προϋποθέτει μηδενικά παρατηρημένα συμβάντα και λειτουργεί ως προσεγγιστικό όριο, όχι ως απόδειξη ότι μια ανεπιθύμητη ενέργεια αποκλείεται.
- Η πιθανότητα να εντοπιστεί ένα σπάνιο συμβάν αυξάνεται όταν παρακολουθούνται περισσότεροι άνθρωποι και καταγράφονται με συνέπεια οι εκβάσεις τους.
Μια μικρή μελέτη μπορεί να εκτιμήσει συχνές αντιδράσεις, αλλά είναι πιθανό να μην περιλάβει κανένα άτομο που θα εμφανίσει μια σπάνια επιπλοκή. Ακόμη και η απουσία περιστατικών σε μερικές εκατοντάδες συμμετέχοντες αφήνει περιθώριο για χαμηλό αλλά υπαρκτό κίνδυνο. Για αυτό, τα δεδομένα από μεγάλες μελέτες μετά την κυκλοφορία συμπληρώνουν την εικόνα, χωρίς να καταργούν την ανάγκη προσεκτικής αξιολόγησης κάθε αναφοράς.
Η φάση IV αφορά οργανωμένες μελέτες με συγκεκριμένο ερώτημα και πρωτόκολλο. Δεν ταυτίζεται με τη φαρμακοεπαγρύπνηση, η οποία λειτουργεί συνεχώς και συγκεντρώνει αναφορές ασφάλειας από την ευρύτερη χρήση του φαρμάκου. Πρακτικά, οι μεγάλες μελέτες βοηθούν να εκτιμηθούν καλύτερα οι σπάνιοι κίνδυνοι, ενώ η φαρμακοεπαγρύπνηση διατηρεί τη συνεχή επιτήρηση.